HEMATOLOGI

PEMBEKUAN DARAH

Mekanisme tubuh untuk menghentikan perdarahan dinamakan hemostasis. Terdapat beberapa fase penting pada mekanisme ini, diantaranya fase pembentukan sumbatan oleh platelet (keping darah) dan fase proses pembekuan darah. Proses pembekuan darah atau koagulasi adalah proses yang kompleks yang mana darah membentuk gumpalan (bekuan darah) guna menutup dan memulihkan luka serta menghentikan pendarahan(Ganiswarna,1995).

Trombosit atau keping darah adalah elemen berbentuk cakram di dalam darah. Trombosit berkumpul secara berdempet-dempetan selama proses pembekuan darah normal. Trombosit digolongkan sebagai sel darah, tetapi sebenarnya trombosit adalah bagian dari sel-sel sumsum tulang yang besar yang disebut dengan megakaryocytes. Faktor koagulasi adalah protein, sebagian besar diproduksi oleh organ hati. Terdapat banyak faktor koagulasi, 13 diantaranya diberi nama dengan huruf romawi. Saat ini banyak protein-protein baru yang ditemukan namun tidak diberikan penamaan dengan angka romawi(Ganiswarna,1995).

Dalam proses pembekuan darah, keping-keping darah (trombosit) yang menyentuh permukaan luka yang kasar, akan pecah dan mengeluarkan trombokinase. Trombokinase akan mengubah protrombin menjadi trombin. Protrombin merupakan enzim yang belum aktif, berupa senyawa globulin yang dihasilkan di hati dengan pertolongan vitamin K, sedangkan trombin merupakan enzim yang sudah aktif. Pengubahan protrombin menjadi trombin sangat memerlukan zat kalsium untuk mempercepat proses tersebut. Trombin mengubah fibrinogen (protein yang larut dalam plasma darah) menjadi librin yang berbentuk benang-benang(Ganiswarna,1995).

Trombosit bereaksi ketika pembuluh darah rusak atau ada luka. Mereka menempel pada dinding daerah yang luka dan bersama-sama membentuk sumbatan. Sumbat dibentuk guna menutup bagian yang rusak agar menghentikan darah yang keluar. Trombosit juga melepaskan bahan kimia untuk menarik lebih banyak trombosit dan sel-sel lain untuk melanjutkan langkah berikutnya(Ganiswarna,1995).
Faktor-faktor pembekuan memberi sinyal terhadap satu sama lain untuk melakukan reaksi berantai yang cepat. Reaksi ini dikenal sebagai kaskade koagulas. Pada tahap akhir kaskade ini, faktor koagulasi yang disebut trombin mengubah fibrinogen menjadi helai-helai fibrin. Fibrin menempel pada trombosit untuk membuat jaring yang memerangkap lebih banyak trombosit dan sel. Gumpalan (bekuan) pun menjadi lebih kuat dan lebih tahan lama(Ganiswarna,1995).
Protein-protein lain akan menghentikan faktor pembekuan agar gumpalan tidak berlanjut lebih jauh dari yang diperlukan.
Ketika jaringan kulit yang rusak sembuh, otomatis sumbatan tidak diperlukan lagi. Helai fibrin pun hancur dan darah mengambil kembali trombosit dan sel-sel dari bekuan darah(Ganiswarna,1995).

ANTIKOAGULANSIA

Antikoagulan digunakan untuk mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah. Atas dasar ini antikoagulan diperlukan untuk mencegah terbentuk dan meluasnya trombus dan emboli, maupun untuk mencegah bekunya darah in vitro. Pada trombus yang sudah terbentuk, antikoagulan hanya mencegah membesarnya trombus dan mengurangi kemungkinan terjadinya emboli, tetapi tidak memperkecil trombus.

Menurut cara kerjanya antikoagulan dapat dibagi menjadi 2 golonganyaitu: (1) yang langsung (direk) pada pembekuan darah dan antitrombin III baik in vivo maupun in vitro, contohnya adalah heparin; (2) yang tak langsung(indirek) mempunyai khasiat menghambat pembekuan darah dengan memutuskan hubungan antara faktor pembekuan (II, VII, IX dan X) yang dibentuk di hati yang memerlukan adanya vitamin K, bekerja secara in vivo, contohnya adalah antikoagulan oral.

Terdapat beberapa golongan antikoagulan yang sudah diklasifikasikan, yaitu:

• Warfarin. Warfarin termasuk golongan obat antikoagulan coumarin yang bekerja dengan menghambat kerja vitamin K di dalam darah. Vitamin K berperan penting dalam pembekuan darah, terutama untuk mengaktifkan beberapa faktor pembekuan darah. Jika kerja vitamin K dihambat oleh warfarin, maka darah akan membutuhkan waktu yang lebih lama untuk membeku.

• Penghambat faktor Xa. Obat antikoagulan ini bekerja dengan menghambat kerja faktor Xa yang berperan dalam proses pembekuan darah, baik pada darah yang sudah menggumpal maupun yang belum. Contoh obat golongan ini antara lain adalah fondaparinux, rivaroxaban, dan apixaban.

• Heparin. Heparin merupakan obat antikoagulan yang berperan dalam menghambat thrombin sekaligus menghambat faktor Xa yang berperan dalam pembekuan darah. Terdapat dua jenis heparin, yaitu high molecular weight atau unfractionated heparin (UFH), dan low molecular weight heparin (LMWH). UFH biasa disebut dengan heparin saja, sedangkan contoh obat golongan LMWH antara lain adalah enoxaparin, nadroparin, dan parnaparin.

• Penghambat thrombin. Penghambat thrombin merupakan obat antikoagulan yang berfungsi mencegah aktivasi thrombin yang berperan dalam pembekuan darah. Contoh obat golongan ini adalah dabigatran.

FIBRINOLISIS

  Fibrinolisis merupakan proses degradasi dari bekuan-bekuan fibrin secara enzimatis. Yang memegang peranan pada sistem fibrinolisis adalah sistem plasminogen – plasmin. Fibrinolisis adalah proses penghancuran deposit fibrin oleh sistem fibrinolitik sehingga aliran darah akan terbuka kembali. Sistem fibrinolisis terdiri atas 3 komponen yaitu:

•      Plasminogena bentuk proenzim yg akn diaktifkan menjadi plasmin, aktifator plasminogen, dan inhibitor plasmin.

•      Aktifator plasminogena substansi yg dapat mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin.

•      Inhibitor plasminà substansi yg dapat menetralkan plasmin, mengontrol aktifitas plasmin.

Fibrinolisis adalah mekanisme fisiologis yang bekerja secara konstan dengan sistim pembekuan darah untuk menjamin lancarnya aliran darah ke organ perifer atau jaringan tubuh.Pada tempat jaringan yang rusak  (tissue injury),  fibrinolisis dimulai dengan perubahan plasminogen menjadi plasmin. Plasmin mempunyai banyak fungsi seperti degradasi   dari   fibrin, inaktifasi   faktor   V   dan   faktor   VIII   dan   aktifasi   dari metaloproteinase  yang  berperan   penting   dalam   proses  penyembuhan  luka dan perbaikan jaringan (tissue-remodeling). Aktivator-aktivator   plasminogen   memecah   peptide   dari   plasminogen   dan membentuk plasmin rantai dua(Katzung,2011).

 Aktifasi menjadi plasmin dapat terjadi melalui tiga jalur yaitu :

1. Jalur intrinsik, melibatkan aktifasi dari proaktifator sirkulasi melalui faktor XIIa dan kalikrein, yang aktivatornya berasal dari plasma (dalam darah).

2. Jalur ekstrinsik, dimana aktivator-aktivator dilepaskan ke aliran darah dari jaringan yang rusak, endotel, sel-sel atau dinding pembuluh darah (semua aktifator juga protease).

3. Jalur eksogen, dimana plasminogen diaktifasi dengan aktivator yang berasal dari luar tubuh seperti streptokinase (bakteri) yang dibentuk oleh Streptokokkus  β- hemoliticus dan urokinase (urin).

Dalam   keadaan   fisiologik,   aktifasi   plasminogen   terutama   oleh  tissue plasminogen activator (t-PA)  yang disintesis dan  dilepas dari  sel-sel endotelium pembuluh darah dalam respons terhadap trombin dan pada kerusakan sel. Aktivator plasminogen jaringan (alteplase, t-PA) merupakan protease serin yang dilepaskan kedalam   sirkulasi   dari   endotel   vaskuler   dalam   keadaan   luka   atau   stres   dan mempunyai sifat katalitik –inaktif kecuali bila terikat dengan fibrin. Setelah terikat dengan   fibrin   t-PA   memecah   plasminogen   dalam   bekuan   untuk   menghasilkan plasmin serta   selanjutnya  plasmin mencernakan fibrin hingga terbentuk produk

penguraian   yang bersifat   dapat  larut  dan   dengan  demikian melarutkan bekuan tesebut.  Setelah distimulasi t-PA  release  oleh  exercise,  statis,  atau desmopressin (DDAVP),  masa   paruhnya   dalam sirkulasi   sangat   pendek   (   sekitar   5   menit), berhubungan dengan inhibisi oleh PAI-1 dan clearance dihati(Katzung,2011).

ANTIFIBRINOLITIKA

Antifibrinolitik adalah kelas obat yang merupakan penghambat fibrinolisis . Contohnya termasuk asam aminocaproic (  asam ε-aminocaproic) dan asam traneksamat . Obat-obatan mirip lisin ini mengganggu pembentukan plasmin enzim fibrinolitik dari plasminogen prekursornya oleh aktivator plasminogen (terutama t-PA dan u-PA) yang berlangsung terutama di daerah kaya lisin pada permukaan fibrin. Obat-obatan ini memblokir masing-masing situs pengikatan enzim atau plasminogen dan dengan demikian menghentikan pembentukan plasmin.

Asam aminocaproic adalah turunan dan analog dari asam amino lisin, yang membuatnya menjadi inhibitor efektif untuk enzim yang mengikat residu tertentu.

Asam traneksamat bekerja dengan cara memblok ikatan plasminogen dan plasmin terhadap fibrin ; inhibisi terhadap plasmin ini sangat terbatas pada tingkat tertentu. Asam traneksamat secara kompetitif menghambat aktivasi plasminogen (melalui mengikat domain kringle), sehingga mengurangi konversi plasminogen menjadi plasmin (fibrinolisin), enzim yang mendegradasi pembekuan fibrin, fibrinogen, dan protein plasma lainnya, termasuk faktor-faktor prokoagulan V dan VIII. Asam traneksamat juga langsung menghambat aktivitas plasmin, tetapi dosis yang lebih tinggi diperlukan dari pada yang dibutuhkan untuk mengurangi pembentukan plasmin(Katzung,2011).

DAFTAR PUSTAKA

Ganiswarna, S. 1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Jakarta : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Katzung, B.G. 2011. Farmakologi Dasar & Klinik Edisi XII. Jakarta: PenerbitBuku Kedokteran EGC.

PERMASALAHAN

1.   Jika pasien mengalami kekurangan sel darah merah/sel darah putih/keping darah apakah pemberian antikoagualan dan antifibrinolitika akan berpengaruh?

2.   Obat antikoagulan bekerja pada darah, jika dalam darah juga terdapat obat lain apakah akan berpengaruh?

3.   Obat obat pemberian antifibrinolitika bereaksi dengan faktor faktor pembekuan darah, bagaimana reaksinya?

ANALGETIK

Analgetik atau obat-obat penghilang nyeri adalah zat-zat yang mengurangi atau melenyapkan rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran. Didalam lokasi jaringan yang mengalami luka atau peradangan beberapa bahan algesiogenic kimia diproduksi dan dilepaskan, didalamnya terkandung dalam prostaglandin dan brodikinin. Brodikinin sendiri adalah perangsang reseptor rasa nyeri. Sedangkan prostaglandin ada 2 yang pertama Hiperalgesia yang dapat menimbulkan nyeri dan PG(E1, E2, F2A) yang dapat menimbulkan efek algesiogenic(Tamsuri,2007).

Nyeri sebenarnya berfungsi sebagai tanda adanya penyakit atau kelainan dalam tubuh dan merupakan bagian dari proses penyembuhan (inflamasi). Nyeri perlu dihilangkan jika telah mengganggu aktifitas tubuh (Tamsuri,2007).

 Analgetik merupakan obat yang digunakan untuk menghilangkan nyeri tanpa menghilangkan kesadaran.  Obat ini digunakan untuk membantu meredakan sakit, sadar tidak sadar kita sering mengunakannya misalnya ketika kita sakit kepala atau sakit gigi, salah satu komponen obat yang kita minum biasanya mengandung analgetik atau pereda nyeri.  Pada umumnya (sekitar 90%) analgetik mempunyai efek antipiretik(Tamsuri,2007).

·         Analgetik digolongkan menjadi dua golongan:

1.   Golongan narkotik: morfin, meperidin, metadon.

Analgetika opioid atau narkotik sering disebut analgetik sentral merupakan  turunan opium yang berasal dari tumbuhan Papaver somniverum. Digunakan untuk meredakan nyeri sedang sampai berat. Titik kerjanya pada SSP, umumnya dapat mengurangi kesadaran dan memberi perasaan nyaman (euphoria). Mekanisme kerjanya dengan mengikat obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord(Tjay dan Kirana, 2007).

Menurut Widjajanti (1991), alkaloid golongan opium, misalnya :

    a. Morfina

-Sifat analgetik dari morfina berdasarkan penekanannya pada susunan saraf sentral yang disertai dengan perasaan nyaman, menghambat pernafasan dan dapat menimbulkan batuk.

-Penggunaannya : untuk mengobati rasa sakit yang tidak dapat disembuhkan dengan analgetika antipiretik, misalnya pada kanker, menahan rasa sakit pada waktu operasi, dan sebagainya.

1. Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik.
2. Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan. Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik. 
3. Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap tidak penting untuk aktivitas analgesik.
4.  Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya. Gugus NH lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya aktivitas. 
5. Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik.

     b. Codein

-Dapat menekan batuk dan sering digunakan sebagai obat batuk. Codein sering dikombinasi dengan asetosal, fanasetina dan cofeina untuk mengurangi rasa sakit yang tidak begitu keras

-Kerja ikutannya berupa sembelit dan alergi

- Dosis oral 8 – 65 mg, tiap 3-4 jam, tergantung pada kebutuhan penderita

2.   Golongan nonnarkotik: analgetik antipiretik dan NSAID.

Analgetik ini terdiri dari obat-obat yang tidak bersifat narkotik dan tidak bekerja sentral. Menurut Widjajanti (1991) analgetik perifer dapat dibagi dalam beberapa kelompok, yakni:

·         Parasetamol

·         Salisilat : asetosal, salisilamida, dan benorilat

·         Penghambat Prostaglandin (NSAID): ibuprofen

·         Derivat-derivat antranilat :mefenaminat, asam niflumat glafenin, dan floktafenin

·         Derivat-derivat pirazolinon :aminofenazon, isopropil fenazon, isopropyl amino fenazon, dan metamizol

·         Lainnya : benzidamin (tatum).

Berdasarkan struktur dapat dibagi:

·         Turunan Asam Salisilat

·         Turunan Anilin & para Aminofenol

·         Turunan 5-Pirazolon & Pirazolidindio

·         Turunan Asam N -Arilantranilat 40

·         Turunan Asam Arilasetat & Heteroarilasetat

·         Turunan Oksikam

·         Turunan Lain-lain

Obat-obat ini mampu menghilangkan atau menghalau rasa nyeri, tanpa mempengaruhi sistem syaraf pusat atau menurunkan kesadaran, juga tidak menimbulkan ketagihan. Kebanyakan zat ini juga berdaya antipiretis dan/ atau antiradang. Oleh karena itu tidak hanya digunakan sebagai obat antinyeri, melainkan juga pada demam (infeksi virus/kuman, selesma, pilek) dan peradangan seperti rema dan encok. Obat-obat ini banyak diberikan untuk nyeri ringan sampai sedang, yang penyebabnya beraneka ragam, misalnya nyeri kepala, gigi, otot atau sendi, perut, nyeri haid, nyeri akibat benturan, kecelakaan (trauma). Untuk kedua nyeri terakhir, NSAID lebih layak. Pada nyeri lebih berat misalnya setelah pembedahan atau fraktur (patah tulang), kerjanya kurang ampuh (Tjay dan Kirana, 2007).

DAFTAR PUSTAKA

Tamsuri, A. (2007). Konsep dan Penatalaksanaan Nyeri.EGC, Jakarta.

Tjay, T.H., dan K. Rahardja. 2007. Obat-Obat Penting.Gramedia, Jakarta.

Widjajanti, V.N. 1991. Obat-Obatan.Kanisius, Yogyakarta.

PERMASALAHAN

1.   Dilihat dari efek setelah pemakaian obat, analgetik narkotik menyebabkan kehilangan kesadaran, dari struktur senyawa apa yang membuat hal tersebut terjadi?

2.   Penggolongan analgetik non narkotik banyak, golongan mana yang memberikan efek yang baik? Berikan alasannya

3.   Obat analgetik memiliki beberapa efek samping, apa yang bisa dilakukan untuk mengurangi efek samping tersebut?